ΠΑΡΑΔΟΤΕΑ ΤΟΥ ΕΡΓΟΥ
ΕΕ-01: Προ-μορφοποίηση (Preformulation)
Στόχοι της Ενέργειας Εργασίας EE-01 είναι:
- προσδιορισμός και δυνατότητα εκτίμησης για τις φυσικοχημικέςκαι βιοφαρμακευτικές ιδιότητες των νέων υποψήφιων φαρμάκων
- μελέτη για τον σχεδιασμό της σύστασης/σύνθεσης
- μελέτη διαλυτότητας
- ανάπτυξη αναλυτικής μεθόδου με στόχο την δυνατότητα να ανιχνεύει παρακολουθεί και αξιολογεί τα αποτελέσματα των πειραματικών παρτίδων και των αναγκαίων μελετών σταθερότητας, προκειμένου να επιτυγχάνεται η επιδιωκόμενη ποιότητα, αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμακευτικού προϊόντος
Η προ-μορφοποίηση περιλαμβάνει ενδελεχή βιβλιογραφική μελέτη όλων των ιδιοτήτων και χαρακτηριστικών του υπό ανάπτυξη σκευάσματος. Συγκεκριμένα, αφορά στην καταγραφή και αξιολόγηση όλων των μελετών που εστιάζονται στην φυσικοχημικές, φυσικομηχανικές και βιοφαρμακευτικές ιδιότητες του νέου φαρμάκου και οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την απόδοση του φαρμακευτικού σκευάσματος και την ανάπτυξη της μορφής χορήγησης. Η προ-μορφοποίηση παρέχει σημαντικές πληροφορίες για το σχεδιασμό της σύστασης/σύνθεσης και υποστηρίζει τις ανάγκες για τη μοριακή τροποποίηση. Κάθε φάρμακο έχει εγγενείς χημικές και φυσικές ιδιότητες, οι οποίες λαμβάνονται υπόψη πριν την ανάπτυξη της φαρμακευτικής σύνθεσης. Το γεγονός αυτό παρέχει το πλαίσιο για το συνδυασμό των φαρμάκων με φαρμακευτικά συστατικά κατά την ανάπτυξη της μορφής χορήγησης.
Σκοπός της μελέτης προ-μορφοποίησης είναι αφενός η ανάπτυξη μιας σταθερής, αποτελεσματικής και ασφαλούς φαρμακομορφής, καθορίζοντας το προφίλ του κινητικού ρυθμού, τη συμβατότητα με τα άλλα συστατικά και τις φυσικοχημικές παραμέτρους των νέων φαρμακευτικών ουσιών. Μεταξύ αυτών των ιδιοτήτων, η διαλυτότητα του φαρμάκου, ο συντελεστής διαχωρισμού, ο ρυθμός διάλυσης, οι πολυμορφικές μορφές και η σταθερότητα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη μελέτη προμορφοποίησης.
Τα αναλυτικά αποτελέσματα των βιβλιογραφικών μελετών καταγράφονται στην παραδοτέα Μελέτη Προ-μορφοποίησης (Preformulation Assessment Report) και ειδικότερα:
- Επιλογή του τελικού βιοδραστικού μορίου
- Χαρακτηρισμός των φυσικοχημικών ιδιοτήτων του προϊόντος (π.χ. μορφολογία κρυστάλλου, υγροσκοπικότητα, σημείο τήξεως, πολυμορφικότητα, χημική σταθερότητα, κλπ)
- Προσδιορισμός ιδιοτήτων σε διάλυμα (διαλυτότητα ως συνάρτηση του pH, ιξώδες, κλπ)
- Συμβατότητα του βιοδραστικού μορίου με τα έκδοχα – βιοϋλικά
ΕΕ-02: Σχεδιασμός ανάπτυξης σύμφωνα με τη μεθοδολογία Quality by Design (QbD)
Στόχοι της Ενέργειας Εργασίας EE-02 είναι:
- Προσδιορισμός του Ποιοτικού Προφίλ Στόχου Προϊόντος (QTPP – Quality Target Product Profile)
- Αναγνώριση των Κρίσιμων Ποιοτικών Ιδιοτήτων (CQA – Critical Quality Attributes) του προϊόντος.
- Αναγνώριση των Κρίσιμων Χαρακτηριστικών της δραστικής και των εκδόχων της φόρμουλας του προϊόντος καθώς και των πρωτογενών υλικών συσκευασίας (CMA – Critical Material Attributes).
- Αναγνώριση των Κρίσιμων Παραγωγικών Παραμέτρων (CPP – Critical Process Parameter).
Η ανάπτυξη του οφθαλμικού σκευάσματος γίνεται με βάση τις αρχές της μεθοδολογίας Quality by Design. Η διαδικασίας ανάπτυξης με τη μέθοδο αυτή περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- Ορισμός του προφίλ ενός προϊόντος-στόχου που περιγράφει τη χρήση, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος. Το προφίλ αυτό θα χρησιμοποιηθεί από τους παρασκευαστές και τους μηχανικούς διεργασιών ως ποσοτικό στοιχείο αναφοράς για τα χαρακτηριστικά της κλινικής ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας κατά την ανάπτυξη του προϊόντος.
- Συλλογή σχετικής προϋπάρχουσας γνώσης σχετικά με τη φαρμακευτική ουσία, τα δυναμικά έκδοχα και τις διεργασίες της διαδικασίας. Ταυτόχρονα, μέσω της αξιολόγησης κινδύνου, καθορίζονται τα «κενά γνώσης» και οι προτεραιότητες που πρέπει να τεθούν για περαιτέρω έρευνα.
- Σχεδιασμός της σύστασης και προσδιορισμός των κρίσιμων χαρακτηριστικών του υλικού (ποιότητας) του τελικού προϊόντος, τα οποία πρέπει να ελεγχθούν προκειμένου το προϊόν-στόχος να πληροί τις προδιαγραφές του προφίλ ποιότητας.
- Σχεδιασμός τις διαδικασίας παραγωγής του τελικού προϊόντος το οποίο θα διαθέτει τα προαναφερθέντα κρίσιμα χαρακτηριστικά.
- Ταυτοποίηση των κρίσιμων παραμέτρων της διεργασίας και των χαρακτηριστικών των εισερχόμενων πρώτων υλών, τα οποία πρέπει να ελεγχθούν ώστε το τελικό προϊόν να διαθέτει τις επιθυμητές ιδιότητες. Επίσης, μέσω της αξιολόγησης κινδύνου, καθορίζονται οι προτεραιότητες που πρέπει να τεθούν ως προς την πειραματική διακρίβωση των παραμέτρων της διεργασίας και των γνωρισμάτων των υλικών. Ο συνδυασμός της πρότερης γνώσης και των πειραμάτων συμβάλει στην δημιουργία ενός «χώρου σχεδιασμού» (design space) για την κατανόηση της διεργασίας.
- Δημιουργία μιας στρατηγικής ελέγχου ολόκληρης της διαδικασίας, η οποία θα μπορούσε να περιλαμβάνει τους ελέγχους των εισερχόμενων υλικών, τους ελέγχους και το σύστημα παρακολούθησης της διεργασίας, το «χώρο σχεδιασμού» γύρω από τις λειτουργίες μεμονωμένων ή πολλαπλών μονάδων και/ή τους ελέγχους του τελικού προϊόντος. Η στρατηγική ελέγχου πρέπει να ενσωματώνει τις αναμενόμενες αλλαγές στην κλίμακα. Επιπρόσθετα, η χρήση της αξιολόγησης κινδύνου συμβάλλει στο βέλτιστο προσανατολισμό της στρατηγικής αυτής.
- Συνεχής παρακολούθηση και επικαιροποίηση της διεργασίας ώστε να διασφαλίζεται η ποιότητα.
Τα αποτελέσματα των παραπάνω ενεργειών περιγράφονται αναλυτικά στις παρακάτω παραδοτέες τεχνικές αναφορές:
- 1.Τεχνική αναφορά προσδιορισμού του Ποιοτικού Προφίλ Στόχου Προϊόντος (QTPP – Quality Target Product Profile). To QTPP περιγράφει τους προκαθορισμένους στόχους της ανάπτυξης ενός νέου φαρμακευτικού προϊόντος που αφορούν στην ποιότητά του.
- 2.Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Ποιοτικών Ιδιοτήτων (CQA – Critical Quality Attributes) του προϊόντος. Τα CQAs αποτελούν τα χαρακτηριστικά ποιότητας που επιδρούν στην ασφάλεια (safety) και την αποτελεσματικότητα (efficacy) του προϊόντος.
- 3.Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Χαρακτηριστικών της δραστικής και των εκδόχων της φόρμουλας του προϊόντος (CMA – Critical Material Attributes). Τα CMAs είναι οι ιδιότητες ή τα χαρακτηριστικά των πρώτων υλών (δραστική, έκδοχα) και των ενδιάμεσων προϊόντων τα οποία επηρεάζουν τα CQAs.
- 4.Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Παραγωγικών Παραμέτρων (CPP – Critical Process Parameter). Μετά τον προσδιορισμό της διαδικασίας που θα ακολουθηθεί για την παραγωγή του προϊόντος, όλες οι παράμετροι που μπορούν να επηρεάσουν τα CQAs θα αναγνωριστούν για την περαιτέρω μελέτη τους.
- 5.Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Ιδιοτήτων Συσκευασίας (CPA – Critical Packaging Attributes). Τα CPAs αποτελούν τα κρίσιμα χαρακτηριστικά των πρωτογενών υλικών συσκευασίας τα οποία μπορεί να επιδράσουν στην ποιότητα και σταθερότητα του νέου φαρμακευτικού προϊόντος.
ΕΕ-03: Κυρίως ανάπτυξη (Core Development)
H ΕΕ-03 αφορά πρακτικά την εκτέλεση όλων των μελετών που έχουν προκύψει από τη προσέγγιση Quality by Design (QbD) της ΕΕ-02. Περιλαμβάνει μελέτες που αφορούν τη μορφοποίηση, τον καθορισμό της παραγωγικής διεργασίας και την παραμετροποίησή της, καθώς και μελέτες συμβατότητας του πρωτογενή περιέκτη και επιλογής των κρίσιμων υλικών. Σκοπός της ΕΕ-03 είναι και η μελέτη κλιμάκωσης/μεταφοράς της παραγωγής από την μικρή εργαστηριακή κλίμακα, σε μεγαλύτερη και σε περιβάλλον βιομηχανικού χώρου.
H ανάπτυξη της παραγωγικής διαδικασίας του φαρμακευτικού προϊόντος περιλαμβάνει την εξέλιξη του σχεδιασμού σταδιακά μέσω εργαστηριακών δοκιμών και μικρών παρτίδων ανάπτυξης εργαστηριακής κλίμακας μέχρι τις απαραίτητες για την ολοκλήρωση του φακέλου του φαρμάκου πιλοτικές παρτίδες. Για το σκοπό αυτό, πρέπει να διερευνηθούν μια σειρά παραμέτρων που αφορούν στην ασφάλεια, την απόδοση και την ποιότητα του τελικού φαρμακευτικού προϊόντος, όπως το pH, οι συνθήκες διαλυτοποίησης, η απαίτηση για προστασία από οξυγόνο ή φως κατά την διάρκεια της παραγωγικής διαδικασίας, οι συνθήκες διήθησης και η μέθοδος αποστείρωσης.
Στο πλαίσιο αυτό, στην παρούσα φάση επιδιώκεται:
- Η μελέτη των κρίσιμων παραμέτρων της παραγωγικής διαδικασίας
- Η συγκέντρωση και αξιολόγηση όλων των εξαχθέντων αποτελεσμάτων
- Η προετοιμασία της παραγωγής πιλοτικών παρτίδων με γνώμονα τις αλλαγές στον παραγωγικό εξοπλισμό και την αύξησης του μεγέθους παρτίδας
Τα παραπάνω επιτυγχάνονται μέσω της διενέργειας καλά σχεδιασμένων εργαστηριακών δοκιμών.
Η Φάση 3, που αφορά πάντα σε εργαστηριακή κλίμακα, ολοκληρώνεται με τη διαμόρφωση της παραγωγικής διαδικασίας και του απαραίτητου παραγωγικού εξοπλισμού, τον καθορισμό των φυσικοχημικών ελέγχων στα κρίσιμα σημεία της παραγωγικής διαδικασίας και των υλικών που θα χρησιμοποιηθούν για τη συσκευασία του τελικού προϊόντος.
Π-3.1 Μελέτη ανάπτυξης της ποιοτικής και ποσοτικής σύστασης του προϊόντος
Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιλαμβάνει όλα τα απαραίτητα στάδια / δραστηριότητες που απαιτούνται για την εδραίωση της ποιοτικής και ποσοτικής σύστασης του προϊόντος ώστε το τελικό φαρμακευτικό προϊόν να πληροί τις προκαθορισμένες προδιαγραφές.
Στόχος της συγκεκριμένης φαρμακευτικής ανάπτυξης είναι να ληφθεί μια έκδοση άνευ συντηρητικού του Φαρμακευτικού Προϊόντος Αναφοράς (Reference Medicinal Product, RMP) Xalatan το οποίο είναι συντηρημένο οφθαλμικό διάλυμα λατανοπρόστης 0.005% w/v και διατίθεται στην αγορά από την Pfizer. Ως μέρος των διαδικασιών προ-μορφοποίησης του σχετικού φαρμακευτικού προϊόντος, μελετήθηκαν τα χαρακτηριστικά και η σύνθεση του RMP. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση των ιδιοτήτων του δραστικού συστατικού (λατανοπρόστη). Μέσω μιας διαδικασίας αντίστροφης μηχανικής στο RMP, δημιουργήθηκε μια πρωτότυπη φόρμουλα λατανοπρόστης 0.005% w/v και πιστοποιήθηκε για περαιτέρω δραστηριότητες Ανάπτυξης Διαδικασιών.
Στη συνέχεια προσδιορίστηκαν οι βέλτιστες ποσότητες των εκδόχων και μελετήθηκε η δυνατότητα της τελικής φόρμουλας να διατηρήσει τα ποιοτικά χαρακτηριστικά της όταν υπόκειται σε μικρές μεταβολές των συστατικών της. Επιπρόσθετα, και με βάση τις σχεδιασμένες μελέτες, καθορίστηκε η σχέση μεταξύ των Κρίσιμων Χαρακτηριστικών των συστατικών (Critical Material Attributes, CMA) και των Κρίσιμων Ποιοτικών Ιδιοτήτων (Critical Quality Attributes, CQA) του τελικού προϊόντος. Ως τελικό αποτέλεσμα, κατάλληλοι έλεγχοι των ποιοτικών χαρακτηριστικών των συστατικών προτάθηκαν οι οποίοι να εξασφαλίζουν την απαιτούμενη ποιότητα του προϊόντος.
Η ανάπτυξη επικεντρώθηκε στην επίτευξη του σκευάσματος και της διαδικασίας παρασκευής, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι το φαρμακευτικό σκεύασμα άνευ συντηρητικού εμφανίζει φαρμακευτικά ισοδύναμες ιδιότητες και συγκριτικό προφίλ φυσικοχημικής σταθερότητας με το Xalatan®. Για το σκοπό αυτό έγινε σειρά μελετών σκοπιμότητας σε εργαστηριακή κλίμακα (μέγεθος παρτίδας 2 L). Η συγκεκριμένη παρτίδα αναλύθηκε, προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι η προτεινόμενη σύνθεση παράγει ένα τελικό προϊόν με τα επιθυμητά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά.
Επιπλέον, έγιναν μελέτες ανθεκτικότητας του σκευάσματος σε διάφορες θερμοκρασίες ώστε να διερευνηθεί η διασφάλιση ποιότητας του προϊόντος σε διάφορα πιθανά σενάρια φύλαξης / μεταφοράς. Τέλος, μελετήθηκε η φωτοσταθερότητα του σκευάσματος προκειμένου να προσδιοριστούν οι κατάλληλες συνθήκες φύλαξης.
Το αποτέλεσμα του συγκεκριμένου σταδίου ανάπτυξης του σκευάσματος ήταν η επιλογή μιας σταθερής φόρμουλας λατανοπρόστης η οποία πληροί τις προϋποθέσεις να περάσει στο στάδιο ανάπτυξης της παραγωγικής διαδικασίας
Οι παραπάνω μελέτες καθώς και τα αντίστοιχα αποτελέσματα περιγράφονται αναλυτικά στην παραδοτέα τεχνική αναφορά Ανάπτυξης της Φόρμουλας (Formulation Development Report).
Π-3.2 Μελέτη ανάπτυξης της παραγωγικής διαδικασίας του προϊόντος
Με τις μελέτες ανάπτυξης της φόρμουλας του οφθαλμικού διαλύματος λατανοπρόστης 0.005% w/v άνευ συντηρητικού προέκυψε ένα σκεύασμα με τα επιθυμητά χαρακτηριστικά. Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιλαμβάνει όλες τις μελέτες που έγιναν προκειμένου να καθοριστεί η παραγωγική διαδικασία που θα ακολουθηθεί για το εν λόγω προϊόν.
Η παραγωγική διαδικασία περιλαμβάνει τα παρακάτω στάδια:
- Ανάμιξη συστατικών για τη σύνθεση του φαρμακευτικού σκευάσματος
- Άσηπτη διήθηση φαρμακευτικού σκευάσματος
- Πλήρωση φαρμακευτικού σκευάσματος σε περιέκτες
- Σφράγιση περιεκτών
- Έλεγχος πιθανής διαρροής περιεκτών
- Οπτικός έλεγχος
Για κάθε στάδιο της παραγωγικής διαδικασίας πραγματοποιήθηκαν συγκεκριμένες μελέτες για να καθοριστεί με ποιον τρόπο η κάθε κρίσιμη παράμετρος (Critical Process Parameter, CPP) ενδέχεται να επηρεάσει τα CQAs του προϊόντος και την απόδοση της παραγωγικής διαδικασίας. Οι μελέτες μπορεί να εξετάζουν είτε μόνο μία παράμετρο κάθε φορά (μονομεταβλητές – univariable) είτε πολλές παραμέτρους ταυτόχρονα (πολυμεταβλητές – multivariable) έτσι ώστε να εκτιμηθεί και η αλληλεπίδραση των εξεταζόμενων μεταβλητών στο τελικό αποτέλεσμα.
Το αποτέλεσμα των παραπάνω μελετών ήταν ο καθορισμός του επιθυμητού προφίλ παραμέτρων (Target Process Profile) για κάθε επιμέρους στάδιο της παραγωγικής διαδικασίας, η εκτίμηση κινδύνου (Risk Assessment) για όλες αυτές τις παραμέτρους και ο προσδιορισμός σχεδίων μετριασμού των κινδύνων (Risk Mitigation Plan). Στη συνέχεια, διενεργήθηκε η παραγωγή μιας δοκιμαστικής παρτίδας (μέγεθος παρτίδας 20 L) στους στείρους χώρους παραγωγής του εργοστασίου της RAFARM όπου θα παράγονται και οι εμπορικές παρτίδες ώστε να εξεταστεί η επιτυχής μεταφορά της παραγωγικής διαδικασίας από εργαστηριακή σε βιομηχανική κλίμακα.
Οι παραπάνω μελέτες καθώς και τα αντίστοιχα αποτελέσματα περιγράφονται αναλυτικά στην παραδοτέα τεχνική αναφορά Ανάπτυξης της Παραγωγικής Διαδικασίας (Process Development Report).
Π-3.3 Μελέτη ανάπτυξης του περιέκτη της δοσολογικής μονάδας
Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιλαμβάνει όλες τις μελέτες που έγιναν προκειμένου να επιλεχθεί ο κατάλληλος περιέκτης της δοσολογικής μονάδας. Τα υλικά, ο σχεδιασμός και η λειτουργία του περιέκτη καθορίστηκαν σε αυτό το στάδιο. Οι αντίστοιχες μελέτες επικεντρώθηκαν σε τέσσερα στοιχεία:
- Την προστασία της δοσολογικής μονάδας από τον περιβάλλον
- Τη συμβατότητά της με τον περιέκτη
- Την ασφάλεια του περιέκτη να χρησιμοποιηθεί με αυτό το προϊόν
- Τη λειτουργικότητα του περιέκτη
Οι μελέτες που διενεργήθηκαν είχαν σκοπό να εξετασθεί πως το κάθε στοιχείο του περιέκτη μπορεί να επηρεάσει τα ποιοτικά χαρακτηριστικά του προϊόντος. Επίσης, μελετήθηκε η ικανότητα του περιέκτη να διατηρεί τη στειρότητα του προϊόντος και αναπτύχθηκε κατάλληλη μεθοδολογία έτσι ώστε να ελέγχεται η ακεραιότητά του. Η λειτουργικότητα του περιέκτη μελετήθηκε με βάση την παράδοση της απαιτούμενης δόσης σε μελέτες που σχετίζονται με το μέγεθος της σταγόνας.
Αφού καθορίστηκαν όλα τα ανωτέρω έγιναν μελέτες κλιμάκωσης από το χώρο του εργαστηρίου στον παραγωγικό χώρο που θα πραγματοποιούνται οι εμπορικές παρτίδες και σε μεγαλύτερο μέγεθος παρτίδας. Οι μελέτες αυτές αποτελούν τις τελικές δοκιμές πριν τις επίσημες πιλοτικές παρτίδες. Τέλος, σε αυτό το στάδιο έγινε η τελική κατηγοριοποίηση των κρίσιμων παραμέτρων ή χαρακτηριστικών των υλικών και ο σχεδιασμός των απαραίτητων ελέγχων με βάση τα αποτελέσματα της κύριας ανάπτυξης και εργαλείων όπως η εκτίμηση κινδύνου.
Οι παραπάνω μελέτες καθώς και τα αντίστοιχα αποτελέσματα περιγράφονται αναλυτικά στην παραδοτέα τεχνική αναφορά Ανάπτυξης του Περιέκτη της Δοσολογικής Μονάδας (Container Closure System Development Report).
ΕΕ-04: Παραγωγή πιλοτικών παρτίδων και επικύρωση
Με την ολοκλήρωση των διαδικασιών της κυρίως ανάπτυξης του φαρμακευτικού σκευάσματος (EE-03), ακολουθεί το στάδιο της παραγωγής των πιλοτικών παρτίδων. Στόχος αυτής της φάσης είναι η επαλήθευση και σε πιλοτική παραγωγή των δεδομένων που συλλέχθηκαν κατά την ανάπτυξη των εργαστηριακών παρτίδων. Τα φαρμακευτικά σκευάσματα που συντέθηκαν ελέγχθηκαν περαιτέρω κατά την παραγωγική διαδικασία και αποφασίστηκε η πορεία, το είδος και η πολυπλοκότητα της παραγωγικής διαδικασίας που θα ακολουθηθεί. Η παραγωγική διαδικασία που προσδιορίστηκε επιτρέπει τον καθορισμό των κατάλληλων προδιαγραφών που να διασφαλίζουν την ποιότητα του τελικού προϊόντος και θα διευκολύνουν τη βελτίωση, την επικύρωση και τη συνεχή επαλήθευση της διαδικασίας. Η παρούσα φάση ολοκληρώθηκε με την επιτυχή παραγωγή 3 πιλοτικών παρτίδων σύμφωνα με την παραγωγική διαδικασία που έχει επιλεγεί, τον εργαστηριακό έλεγχο (φυσικοχημική και μικροβιολογική ανάλυση) των παρτίδων αυτών, την πιστοποίηση της παραγωγικής διαδικασίας και την σύνταξη των απαραίτητων αναφορών για την παραγωγή.
Π-4.1 Παραγωγή πιλοτικών παρτίδων και αναφορά επικύρωσης της παραγωγικής διαδικασίας
Οι πιλοτικές παρτίδες αποτελούν επίσημες παρτίδες οι οποίες χρησιμοποιούνται ως τεκμήρια για να υποστηρίξουν την κατάθεση του προϊόντος για έγκριση του από τις αρχές. Οι παρτίδες αυτές πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τους τρέχοντες κανόνες ορθής παραγωγικής πρακτικής (current Good Manufacturing Practices, cGMPs) και προσομοιάζουν τις παραγωγές των επικείμενων εμπορικών παρτίδων. Αυτό σημαίνει ότι πραγματοποιήθηκαν στον ίδιο παραγωγικό χώρο και με τον ίδιο εξοπλισμό καθώς και ότι παράχθηκε προϊόν της ίδια ποιότητας που συμμορφώνεται με τις ίδιες προδιαγραφές. Για τον λόγο αυτό παράχθηκαν τρεις πιλοτικές παρτίδες. Δείγματα από τις παρτίδες αυτές θα χρησιμοποιηθούν για τις επίσημες μελέτες σταθερότητάς του τελικού προϊόντος καθώς και σε οποιαδήποτε άλλη μελέτη η οποία θα χρησιμοποιηθεί για να αποδείξει την ικανοποιητική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού σκευάσματος.
Με τις παρτίδες αυτές πραγματοποιήθηκε και η επικύρωση της παραγωγικής διαδικασίας. Κατά τη μελέτη αυτή, αυξημένοι έλεγχοι πραγματοποιήθηκαν σε κάθε παραγωγικό στάδιο για να αποδειχθεί η ικανότητα της παραγωγικής διαδικασίας να παρέχει με συνέπεια προϊόν με τις απαιτούμενες προδιαγραφές. Η μελέτη καθώς και τα αντίστοιχα αποτελέσματα περιγράφονται αναλυτικά στην παραδοτέα τεχνική αναφορά Επικύρωσης της Παραγωγικής Διαδικασίας (Process Validation Report).
Επιπλέον, επισυνάπτονται ενδεικτικά αποσπάσματα από τα Δελτία Παραγωγής των συγκεκριμένων πιλοτικών παρτίδων του οφθαλμικού διαλύματος λατανοπρόστης 0.005% w/v άνευ συντηρητικού.
Π-4.2 Αναφορές επικύρωσης αναλυτικών μεθόδων
Κατά το στάδιο αυτό, εκτελέστηκε η επικύρωση όλων των αναλυτικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται στον ποιοτικό έλεγχο του προϊόντος.
Συγκεκριμένα, έγινε επικύρωση των παρακάτω μεθόδων:
- Μέθοδος προσδιορισμού λατανοπρόστης (Latanoprost Assay and Identification) σε οφθαλμικό διάλυμα λατανοπρόστης 0.005% w/v άνευ συντηρητικού
- Μέθοδος προσδιορισμού ουσιών σχετικών με τη λατανοπρόστη (Latanoprost Related Substances) σε οφθαλμικό διάλυμα λατανοπρόστης 0.005% w/v άνευ συντηρητικού
Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιλαμβάνει επίσης τις μελέτες εξαναγκασμένης διάσπασης της λατανοπρόστης σε οφθαλμικό διάλυμα λατανοπρόστης 0.005% w/v άνευ συντηρητικού. Οι μελέτες αυτές γίνονται για να προσδιοριστεί η σταθερότητα της λατανοπρόστης στο συγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα. Για το σκοπό αυτό δείγματα από τις πιλοτικές παρτίδες υποβλήθηκαν σε συνθήκες:
- Θερμικής διάσπασης
- Φωτολυτικής διάσπασης
- Όξινης διάσπασης
- Αλκαλικής διάσπασης
- Οξειδωτικής διάσπασης
Στη συνέχεια τα δείγματα αναλύθηκαν για προσδιορισμό της λατανοπρόστης και των σχετικών της ουσιών.
Τα πρωτόκολλα για τις παραπάνω μελέτες καθώς και τα αντίστοιχα αποτελέσματα περιέχονται στις παρακάτω παραδοτέες τεχνικές αναφορές:
- Πρωτόκολλο επικύρωσης μεθόδου προσδιορισμού λατανοπρόστης (Latanoprost Assay and Identification Method Validation Protocol)
- Τεχνική αναφορά επικύρωσης μεθόδου προσδιορισμού λατανοπρόστης (Latanoprost Assay and Identification Method Validation Report)
- Πρωτόκολλο επικύρωσης μεθόδου προσδιορισμού ουσιών σχετικών με τη λατανοπρόστη (Latanoprost Related Substances and Identification Method Validation Protocol)
- Τεχνική αναφορά επικύρωσης μεθόδου προσδιορισμού ουσιών σχετικών με τη λατανοπρόστη (Latanoprost Related Substances and Identification Method Validation Report)
- Πρωτόκολλο μελέτης εξαναγκασμένης διάσπασης (Forced Degradation Study Protocol)
- Τεχνική αναφορά μελέτης εξαναγκασμένης διάσπασης (Forced Degradation Study Report)
ΕΕ-05: Μελέτες σταθερότητας
Η μελέτη σταθερότητας συνιστά σημαντικό μέρος της ανάπτυξης των φαρμάκων, επιτρέποντας την αξιολόγηση της σταθερότητας των ενεργών φαρμακευτικών συστατικών ή τη σταθερότητα του φαρμακευτικού προϊόντος υπό την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η θερμοκρασία, η υγρασία και το φως. Έτσι, διασφαλίζεται η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των φαρμάκων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη καθιστούν δυνατό τον καθορισμό των συνιστώμενων συνθηκών αποθήκευσης, των διαστημάτων επανεξέτασης και του χρόνου ζωής.
Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιλαμβάνει τον έλεγχο της χημικής, φυσικής, θεραπευτικής, τοξικολογικής και μικροβιολογικής σταθερότητας των προϊόντων. Συγκεκριμένα, κάθε παρτίδα αντιπροσωπευτική της τελικής φαρμακευτικής σύνθεσης και της παραγωγικής διαδικασίας υπόκειται σε μελέτες σταθερότητας σε συνθήκες που σχετίζονται με τη φύση του προϊόντος και του περιέκτη του.
Π-5.1 Μελέτες σταθερότητας του προϊόντος
Ο σκοπός των μελετών σταθερότητας είναι να παρέχει στοιχεία για τον τρόπο με τον οποίον η ποιότητα του προϊόντος μεταβάλλεται με τον χρόνο κάτω από την επίδραση διάφορων περιβαλλοντικών παραμέτρων, όπως η υγρασία, η θερμοκρασία και το φως και να καθορίσει τον χρόνο ζωής του κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες φύλαξης. Οι μελέτες σταθερότητας πραγματοποιήθηκαν με τον τρόπο που περιγράφεται στις επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες των σχετικών ρυθμιστικών οργανισμών. Τα δείγματα στα οποία πραγματοποιήθηκαν οι μελέτες σταθερότητας προέρχονται από τις πιλοτικές παρτίδες και είναι συσκευασμένα στον τελικό περιέκτη. Οι συνθήκες πραγματοποίησης των μελετών είναι θερμοκρασία 5°C ± 3°C και 25°C ± 2°C με σχετική υγρασία 60 % ± 5%. Επιπρόσθετα των άλλων φυσικοχημικών χαρακτηριστικών μελετήθηκε η φυσική σταθερότητα του διαλύματος με τεχνικές επιταχυνόμενης γήρανσης καθώς και η απώλεια νερού κάτω από χαμηλές συνθήκες υγρασίας.
Επειδή το σκεύασμα είναι πολλαπλής δοσολογίας, εκτελέστηκαν μελέτες σταθερότητας κατά την χρήση για να καθοριστεί ένα ασφαλές χρονικό πλαίσιο χρήσης του φαρμάκου από το άνοιγμα του περιέκτη έως και την απόρριψή του. Συγκεκριμένα, μελετήθηκε εάν το τελικό προϊόν παραμένει εντός των επιθυμητών προδιαγραφών για 28 ημέρες έπειτα από το άνοιγμα του περιέκτη και ενώ παράλληλα αφαιρούνταν από τον περιέκτη μια σταγόνα προϊόντος ημερησίως, προσομοιάζοντας έτσι τη χρήση από κάποιον ασθενή.
Το πρωτόκολλο εκτέλεσης των μελετών σταθερότητας και τα αντίστοιχα αποτελέσματα για χρονικό διάστημα έως και 6 μήνες από την ημερομηνία παραγωγής των πιλοτικών παρτίδων περιγράφονται αναλυτικά στο παραδοτέο πρωτόκολλο (Stability Study Protocol) και στην παραδοτέα τεχνική αναφορά μελέτης σταθερότητας (Stability Study Interim Report – 6 months).
ΕΕ-06: Σχεδιασμός του προκλινικού και κλινικού προγράμματος (Scientific advice)
Η φάση της προκλινικής έρευνας περιλαμβάνει την εκτέλεση μελετών (in vitro ή / και in vivo) με σκοπό τη διερεύνηση της τοξικότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του υπό ανάπτυξη φαρμακευτικού σκευάσματος. Οι μελέτες αυτές διασφαλίζουν ότι το νέο φάρμακο διαθέτει την απαιτούμενη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, ώστε να υποβληθεί στο στάδιο των κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους.
Π-6.1 Τεχνική αναφορά σχεδιασμού του προκλινικού και κλινικού προγράμματος
Στην ΕΕ-06 θα διασφαλισθεί πως το προκλινικό και κλινικό πρόγραμμα για το οφθαλμικό διάλυμα λατανοπρόστης 0.005% w/v άνευ συντηρητικού συνάδει με τις οδηγίες των ρυθμιστικών αρχών, μέσω της διαδικασίας Scientific Advice. Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιέχει το σχεδιασμό της προκλινικής φαρμακοκινητικής μελέτης in vivo καθώς επίσης και το σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής μη- κατωτερότητας σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπερτονία με στόχο τη σύγκριση του προτεινομένου φαρμακευτικού σκευάσματος σε σχέση με το πρωτότυπο σκεύασμα.
H in vivo φαρμακοκινητική μελέτη του υπό ανάπτυξη προϊόντος θα γίνει σε κουνέλια (New Zealand White Rabbits). Παράλληλα θα γίνει αντίστοιχη συγκριτική μελέτη για το Xalatan. Αυτή η κατηγορία μελετών είναι ιδιαίτερα σημαντική για την ανάπτυξη ενός φαρμακευτικού προϊόντος, αφού δίνει τη δυνατότητα να αξιολογηθούν τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του προϊόντος μέσω ποσοτικών αποτελεσμάτων αναφορικά με την απορρόφηση, την κατανομή, το μεταβολισμό και την αποβολή του φαρμάκου στα μοντέλα ζώων. Η επιλογή και η εφαρμογή του ορθού μοντέλου ζώου, καθώς και η κατάλληλη ερμηνεία των δεδομένων είναι καίριας σημασίας, προκειμένου αφενός να αντληθεί η βασική πληροφορία σχετικά με τη φαρμακοδυναμική του σκευάσματος και αφετέρου να υποστηριχθεί η διαδικασία λήψης αποφάσεων και η επιτυχής ανάπτυξη του φαρμάκου για τις κλινικές δοκιμές.
Η κλινική δοκιμή μη κατωτερότητας για το οφθαλμικό διάλυμα λατανοπρόστης 0.005% w/v άνευ συντηρητικού θα γίνει μέσω κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπερτονία. Παράλληλα θα διενεργηθεί αντίστοιχη κλινική μελέτη για το πρωτότυπο σκεύασμα Xalatan ώστε να επιτευχθεί η σύγκριση μεταξύ των δύο σκευασμάτων.
Ο σχεδιασμός της συγκριτικής in vivo φαρμακοκινητικής μελέτης περιγράφεται στην παραδοτέα τεχνική αναφορά σχεδιασμού του προκλινικού προγράμματος. Ο σχεδιασμός της συγκριτικής κλινικής δοκιμής μη κατωτερότητας σε ασθενείς περιγράφεται στην παραδοτέα τεχνική αναφορά σχεδιασμού του κλινικού προγράμματος.